Negli ultimi decenni, la biologia dell’invecchiamento ha cessato di essere un campo di ricerca speculativo per diventare uno degli ambiti più dinamici della ricerca biomedica. Lungi dal limitarsi a prolungare la vita, la scienza attuale punta a un obiettivo più ambizioso: invertire il processo di invecchiamento stesso. Basandosi su traguardi come la riprogrammazione cellulare e l’eliminazione delle cellule senescenti, i ricercatori di tutto il mondo stanno ora esplorando i meccanismi molecolari che determinano l’età biologica, aprendo la possibilità di una medicina rigenerativa in grado non solo di aggiungere anni alla vita, ma vita agli anni.

Alla ricerca dell’inversione dell’invecchiamento

Mefistofele, usando i poteri conferitigli dalla sua natura demoniaca, concesse a Faust una rinnovata giovinezza. Curiosamente, ciò che Goethe ha immortalato nella letteratura come un mito – il recupero della giovinezza – sta emergendo oggi come un obiettivo sempre più plausibile per il progresso della ricerca scientifica.

L’attenzione non è più rivolta semplicemente al proseguimento del progressivo allungamento della durata della vita che abbiamo sperimentato negli ultimi 150 anni. In questo periodo, i progressi della medicina e della sanità pubblica hanno aumentato significativamente l’aspettativa di vita media, ma questa longevità ha comportato un compromesso: le malattie legate all’età sono diventate più diffuse e difficili da curare.

Di fronte a questa sfida, una profonda comprensione delle cause molecolari del declino ha dato origine a un paradigma rivoluzionario. L’obiettivo per il XXI secolo non è più semplicemente prolungare la vita, ma piuttosto invertire il processo di invecchiamento stesso.

Cos’è l’invecchiamento? Le due facce della stessa medaglia

L’invecchiamento può essere definito in due modi complementari. Biologicamente, è il progressivo deterioramento delle nostre funzioni corporee, un processo guidato a livello molecolare dall’accumulo di danni. Questi includono mutazioni del DNA e la comparsa di cellule senescenti, cellule “anziane” che smettono di dividersi ma rimangono nei tessuti, compromettendone la funzionalità. L’accumulo di questi danni altera i tessuti e ci rende vulnerabili a malattie come cancro, diabete e neurodegenerazione.

Tuttavia, la definizione più rigorosa di invecchiamento è statistica: si tratta dell’aumento esponenziale della probabilità di morire con il passare del tempo, dovuto alla nostra crescente fragilità di fronte a molteplici patologie.

Questo concetto diventa più chiaro se si considerano le specie che sfuggono a questa regola, organismi con quella che scientificamente è nota come “senescenza trascurabile”. Animali come la vongola islandese ( Arctica islandica ), la tartaruga gigante delle Galapagos ( Chelonoidis niger ) o persino mammiferi come il topo glabro ( Heterocephalus glaber ) non mostrano un aumento della probabilità di morte con l’età. Una tartaruga di 150 anni, ad esempio, ha lo stesso rischio di morire di una di 10 anni.

La rivoluzione scientifica del XXI secolo: l’invecchiamento può essere invertito

L’idea che l’invecchiamento sia un processo biologico fisso e immutabile iniziò a sgretolarsi nel 1993. La biologa Cynthia Kenyon dimostrò che alterando un singolo gene nel verme  C. elegans  si poteva raddoppiare la sua durata di vita . ^[1]  Questa pietra miliare dimostrò che l’invecchiamento era un processo malleabile e geneticamente regolato, sebbene la possibilità di un intervento simile negli esseri umani sembrasse ancora un obiettivo molto lontano.

Tredici anni dopo, nel 2006, arrivò il salto concettuale che cambiò tutto. Lo scienziato giapponese Shinya Yamanaka scoprì che l’introduzione di soli quattro fattori di trascrizione (OCT4, SOX2, KLF4 e c-MYC) nelle cellule adulte  poteva invertire il loro “orologio biologico ” . ^[2]  Le cellule regredivano a uno stato pluripotente, simile a quello delle cellule staminali embrionali. In sostanza, dimostrò che le cellule possono essere “ringiovanite” se il giusto programma genetico viene riattivato.

Questa scoperta, che è valsa a Yamanaka il Premio Nobel per la Medicina nel 2012, non solo ha rivoluzionato la comprensione della rigenerazione cellulare, ma ha anche ridefinito l’obiettivo della scienza dell’invecchiamento. Il paradigma è cambiato: l’obiettivo non è più semplicemente rallentare l’invecchiamento, ma cercarne l’inversione. L’esplorazione di questa idea rappresenta una delle frontiere più entusiasmanti della scienza moderna. Sebbene permangano ostacoli significativi all’applicazione clinica, la comunità scientifica li considera in gran parte sfide tecniche che l’innovazione può superare.

Attualmente coesistono ambiti di ricerca molto diversi. 

La scoperta dei fattori di Yamanaka ha aperto molteplici filoni di ricerca sull’invecchiamento, un processo multifattoriale influenzato da genetica, epigenetica, metabolismo e altri meccanismi che interagiscono in modi complessi. Pertanto, oggi coesistono diversi approcci alla lotta contro l’invecchiamento. Tra questi, il professore di Harvard David Sinclair ne evidenzia tre particolarmente promettenti: l’eliminazione delle cellule senescenti, la riprogrammazione epigenetica parziale e l’applicazione dell’intelligenza artificiale in ambito sanitario. ^[3]

Questo boom della ricerca è stato trainato dai progressi negli strumenti di biologia cellulare e molecolare, che consentono un’analisi sempre più precisa del comportamento delle nostre cellule e della loro integrazione in tessuti e organi. Un esempio importante è lo sviluppo, nel 2013, del primo “orologio epigenetico” da parte di Steve Horvath, in grado di predire l’età biologica della  maggior parte dei tessuti e degli organi del corpo umano con notevole accuratezza. ^[4]   Questo strumento è diventato una risorsa essenziale per valutare l’efficacia degli interventi anti-invecchiamento.

 Eliminazione delle cellule senescenti

Con l’avanzare dell’età, alcune delle nostre cellule entrano in senescenza: interrompono il loro ciclo di divisione e iniziano a secernere sostanze infiammatorie che danneggiano le cellule sane vicine. Queste cellule senescenti contribuiscono direttamente a malattie come l’artrite, la fibrosi e altre condizioni croniche.

Nel 2011, un team della Mayo Clinic guidato da James Kirkland ha presentato i primi risultati sperimentali sui topi che dimostravano la possibilità di eliminare selettivamente  le cellule senescenti. ^[5]   Questa è stata la prima prova diretta che la loro eliminazione potrebbe ringiovanire i tessuti e ritardare l’insorgenza di malattie legate all’invecchiamento. Questa scoperta ha gettato le basi per lo sviluppo di composti farmacologici chiamati senolitici, in grado di eliminare le cellule senescenti senza la necessità di modificare geneticamente il paziente, un traguardo farmacologico raggiunto nel 2015.

I risultati nei modelli animali sono stati impressionanti, con miglioramenti nella funzionalità fisica e un aumento della durata della vita fino al 36%. Questo approccio è stato uno dei primi a raggiungere la sperimentazione clinica sull’uomo per il trattamento dell’osteoartrite, della fibrosi polmonare e della fragilità legata all’età. Come riassume la biogerontologa Judith Campisi: “Se abbiamo ragione, e i modelli murini hanno ragione, [i senolitici] tratteranno una vasta gamma di malattie legate all’età”. ^[6]

Riprogrammazione cellulare parziale

È stato dimostrato che l’invecchiamento risiede meno nei nostri geni (DNA, o  hardware ) e più nel nostro epigenoma: i marcatori chimici attaccati al DNA che agiscono come  un software , indicando a ogni cellula quali geni attivare o disattivare. Nel tempo, questo software accumula “rumore” ed errori, facendo perdere alle cellule la loro identità e la loro funzione giovanile.

Per affrontare questo problema, si sta sviluppando una strategia per “resettare” questo software epigenetico. La tecnica prevede l’applicazione temporanea di “fattori di Yamanaka”. L’obiettivo non è cancellare completamente l’identità della cellula (che potrebbe portare a tumori), ma piuttosto ripulirla dal rumore epigenetico accumulato per riportarla a uno stato funzionalmente più giovane.

Nel 2016, il team di Juan Carlos Izpisúa Belmonte presso il Salk Institute ha pubblicato  uno studio rivoluzionario. ^[7]  Applicando questi fattori ciclicamente e per brevi periodi a topi con invecchiamento precoce (progeria), sono riusciti non solo ad arrestare, ma anche a invertire parzialmente il loro deterioramento. I topi trattati hanno vissuto il 30% in più, mostrando organi e tessuti visibilmente ringiovaniti. Questo traguardo ha costituito la prima dimostrazione conclusiva che l’età biologica di un organismo complesso può essere invertita.

Il potenziale di questa tecnologia ha suscitato un interesse senza precedenti nel private equity. Nel 2021, Altos Labs è stata fondata con un investimento iniziale di quasi 3 miliardi di dollari, con il fondatore di Amazon Jeff Bezos tra i suoi principali investitori. L’azienda ha reclutato un vero e proprio “dream team” scientifico che include, oltre allo stesso Izpisúa e a Steve Horvath, scopritore dell’orologio epigenetico, quattro premi Nobel: Shinya Yamanaka, Jennifer Doudna, Frances Arnold e David Baltimore. L’obiettivo dichiarato dell’azienda è ambizioso: “consentire alle persone di vivere una vita più sana e più a lungo e invertire le malattie nei pazienti di tutte le età”. ^[8]

Vivi più a lungo, ma soprattutto vivi meglio

Gli straordinari progressi nella ricerca sull’invecchiamento degli ultimi due decenni hanno aperto un affascinante dibattito sui limiti della durata della vita umana. A un estremo si trovano visioni futuristiche come quella di Aubrey de Grey, co-fondatore della SENS Research Foundation, che prevede che “il primo essere umano che vivrà fino a 1.000 anni è già nato” ^[9] . De Grey sostiene che tutti e sette i tipi di danno cellulare che causano l’invecchiamento saranno riparabili nel prossimo futuro.

In contrasto con questa visione, l’attuale consenso scientifico propone un obiettivo più pragmatico e auspicabile: prolungare la vita in salute ( healthspan ), non solo cronologicamente. L’obiettivo non è raggiungere una longevità estrema, ma piuttosto comprimere il periodo di malattia e fragilità in modo che una persona possa mantenere la propria vitalità il più a lungo possibile.

Questa è la filosofia che lo stesso Juan Carlos Izpisúa riassume: “L’idea alla base della nostra ricerca non è che gli esseri umani debbano vivere 100 o 1.000 anni in più. Se fossimo in grado di prolungare la vita senza migliorare la qualità di quegli anni, non solo sarebbe moralmente discutibile, ma mi chiederei anche a quale scopo servirebbe”. ^[10]

Manuel Ribes  . Istituto di Scienze della Vita. Osservatorio di Bioetica. Università Cattolica di Valencia.

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[1]  Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E.  et al.  Un  mutante di C. elegans  che vive il doppio del tipo selvatico.  Nature  366, 461–464 (1993).  https://doi.org/10.1038/366461a0

[2]   Kazutoshi Takahashi e Shinya Yamanaka  Induzione di cellule staminali pluripotenti da colture di fibroblasti embrionali e adulti di topo mediante fattori definiti   Cell 126, 663–676, 25 agosto 2006 DOI 10.1016/j.cell.2006.07.024

[3]  Arkadi Mazin  David Sinclair spera che il ringiovanimento sia possibile in pochi decenni   Lifespan Research Institute  22 marzo 2024

[4]   Steve Horvath  Età della metilazione del DNA dei tessuti umani e tipi di cellule  Genome Biology, 14:R115 2013 http://genomebiology.com//14/10/R115

[5]  Baker, D., Wijshake, T., Tchkonia, T.  et al.  La clearance delle cellule senescenti p16Ink4a-positive ritarda i disturbi associati all’invecchiamento.  Nature  479, 232–236 (2011).  https://doi.org/10.1038/nature10600

[6]  Nicola Bagalà  Intervista alla Dott.ssa Judith Campisi  Lifespan Research Institute   3 aprile 2019

[7]  Ocampo et al., 2016, Cell 167, 1719–1733 15 dicembre 2016.  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052

[8]   Manuel Ansede “Entro due decenni saremo in grado di prevenire l’invecchiamento” El País 2022/03/07

[9]  Mike Brown  Perché questo esperto di invecchiamento pensa che la prima persona di 1.000 anni sia già viva   INVERSE 1 dicembre 2017

[10]  Manuel Ansede “Entro due decenni saremo in grado di prevenire l’invecchiamento” El País 2022/03/07