La aplicación clínica de una técnica de edición genética de alta precisión abre nuevas perspectivas para tratar enfermedades hereditarias, aunque todavía quedan importantes interrogantes sobre su seguridad, eficacia y consecuencias éticas.

La revista científica Nature publicó recientemente una noticia de Heidi Ledford titulada A first for CRISPR: powerful prime editing alters DNA directly in the human body, en la que informa de un importante avance en el campo de la terapia génica: la primera aplicación clínica conocida de una técnica denominada prime editing (edición genética de precisión) para modificar directamente el ADN de una persona dentro de su propio organismo.

El procedimiento forma parte de un ensayo clínico destinado a tratar la enfermedad de Wilson, una patología hereditaria que provoca una acumulación anormal de cobre y puede ocasionar graves lesiones hepáticas y neurológicas. Aunque todavía no se dispone de resultados clínicos que permitan confirmar su eficacia, el inicio de este tratamiento representa un paso significativo hacia una medicina capaz de corregir determinadas alteraciones genéticas en su lugar de origen.

¿En qué consiste la nueva técnica de edición genética?

Desde la aparición de CRISPR-Cas9, la posibilidad de modificar el ADN de las células humanas ha despertado enormes expectativas. Esta tecnología permite localizar secuencias específicas del genoma y realizar modificaciones que pueden resultar útiles para corregir enfermedades hereditarias.

Sin embargo, las primeras técnicas de CRISPR presentaban algunas limitaciones. La más conocida, CRISPR-Cas9, utiliza una enzima capaz de cortar las dos cadenas del ADN en una posición determinada. Posteriormente, los mecanismos celulares de reparación intervienen sobre esa rotura, lo que permite introducir modificaciones, pero también puede producir alteraciones no deseadas.

La técnica de prime editing supone un perfeccionamiento importante de este procedimiento. En lugar de depender de una rotura completa de las dos cadenas del ADN, utiliza una versión modificada de Cas9, asociada a una transcriptasa inversa y a un ARN guía especialmente diseñado.

Este sistema permite localizar una secuencia genética y escribir en ella la modificación deseada, de una manera que podría compararse con la función de buscar y reemplazar de un procesador de textos.

Su principal ventaja es que puede realizar distintos tipos de correcciones: sustituir determinadas bases del ADN, introducir nuevas secuencias o eliminar pequeños fragmentos. Además, al evitar las roturas de doble cadena que caracterizan al sistema CRISPR-Cas9 convencional, puede reducir algunos riesgos asociados a la reparación del ADN, aunque no elimina completamente la posibilidad de errores.

La enfermedad de Wilson: una alteración genética que impide eliminar el cobre

La enfermedad de Wilson es una patología hereditaria causada por mutaciones en el gen ATP7B, responsable de producir una proteína que interviene en el metabolismo y la eliminación del cobre.

El cobre es un elemento indispensable para el funcionamiento normal del organismo. Sin embargo, cuando se acumula en cantidades excesivas puede resultar tóxico. En condiciones normales, el hígado contribuye a regular su concentración y facilita su eliminación a través de la bilis.

En las personas con enfermedad de Wilson, la alteración genética impide realizar adecuadamente esta función. Como consecuencia, el cobre se acumula progresivamente en el hígado y puede depositarse también en el cerebro y otros órganos.

Los tratamientos actualmente disponibles, como los agentes quelantes y las sales de zinc, permiten controlar la enfermedad en muchos pacientes, pero generalmente requieren una administración prolongada. En los casos de insuficiencia hepática grave puede ser necesario recurrir al trasplante de hígado.

La posibilidad de corregir la alteración genética en las propias células hepáticas ofrece una perspectiva diferente: en lugar de limitarse a controlar las consecuencias de la enfermedad, se intenta actuar sobre su causa molecular.

Un tratamiento realizado directamente en el organismo

Uno de los aspectos más novedosos de este ensayo clínico es que la modificación genética se realiza in vivo, es decir, directamente en el interior del organismo.

Hasta ahora, algunas de las aplicaciones clínicas más avanzadas de la edición genética se han realizado mediante procedimientos ex vivo. En estos casos, se extraen células del paciente, se modifican genéticamente en el laboratorio y posteriormente se vuelven a introducir en su organismo.

La edición in vivo evita la necesidad de extraer y manipular previamente las células. Sin embargo, plantea un desafío adicional: conseguir que los componentes responsables de la modificación genética lleguen a las células apropiadas, actúen de forma eficaz y no provoquen efectos perjudiciales en otros tejidos.

En el ensayo comunicado por la empresa Prime Medicine se pretende corregir la alteración del gen ATP7B en las células hepáticas. Si la modificación resulta eficaz y se consigue restaurar suficientemente la función de la proteína afectada, podría disminuir la acumulación de cobre y mejorar la evolución de la enfermedad.

Es importante señalar que el tratamiento del primer paciente no equivale todavía a demostrar que la técnica es eficaz o segura a largo plazo. Será necesario conocer qué proporción de células consigue corregirse, cuánto dura el efecto terapéutico y si aparecen modificaciones genéticas no deseadas.

La compañía prevé comunicar los primeros resultados del ensayo durante 2027.

¿Qué resultados se han obtenido hasta ahora?

Los estudios preclínicos realizados por Prime Medicine han mostrado resultados prometedores. En modelos de ratones portadores de la mutación humana H1069Q se consiguió corregir una proporción elevada de las células hepáticas y reducir la acumulación de cobre. También se observaron modificaciones genéticas en hepatocitos de primates no humanos.

Estos resultados proporcionan una justificación científica para iniciar los ensayos en personas, pero no garantizan que los mismos efectos se reproduzcan en seres humanos.

El producto experimental, denominado PM577a, se administra mediante una única infusión intravenosa. Para transportar sus componentes hasta el hígado se utilizan nanopartículas lipídicas, pequeñas estructuras que protegen el material necesario para la edición genética y facilitan su entrada en las células.

El ensayo clínico, identificado como NCT07748403, se encuentra en fase 1/2. Inicialmente incorpora adultos con enfermedad de Wilson que presentan la variante H1069Q y mantienen una situación clínica estable con los tratamientos habituales. Posteriormente podría ampliarse a adolescentes.

Los investigadores evaluarán la seguridad, la tolerabilidad y los posibles efectos sobre el metabolismo del cobre.

Implicaciones éticas de la edición genética

El desarrollo de esta tecnología plantea cuestiones bioéticas que merecen una consideración especial.

En primer lugar, conviene distinguir entre la edición genética con finalidad terapéutica y las intervenciones destinadas a modificar o potenciar determinadas características humanas.

En el caso de la enfermedad de Wilson, el objetivo consiste en corregir una alteración genética responsable de una enfermedad grave. Se trata, por tanto, de una intervención terapéutica dirigida a recuperar una función fisiológica deteriorada. Desde una perspectiva bioética centrada en el respeto a la dignidad de la persona, esta finalidad puede considerarse moralmente legítima, siempre que los medios empleados también lo sean y se respeten las exigencias de seguridad y proporcionalidad.

Además, la modificación se realiza sobre células somáticas del paciente, concretamente las células hepáticas. No pretende alterar las células reproductoras ni introducir modificaciones genéticas transmisibles a las generaciones futuras. Esta distinción es fundamental, porque la edición de la línea germinal humana plantea problemas éticos adicionales relacionados con sus consecuencias hereditarias y con la imposibilidad de obtener el consentimiento de las futuras generaciones.

Una segunda cuestión es la seguridad. Aunque el prime editing ofrece ventajas potenciales respecto a otras técnicas de edición genética, todavía es necesario determinar si puede ocasionar modificaciones no deseadas en otras regiones del genoma, alteraciones celulares persistentes o efectos adversos que se manifiesten después de varios años.

Por ello, el principio de no maleficencia exige una evaluación rigurosa de los riesgos. No basta con demostrar que una tecnología es capaz de corregir una mutación: es necesario comprobar que el beneficio clínico esperado justifica los riesgos asumidos.

También resulta esencial el consentimiento informado. Los participantes deben comprender que están recibiendo un tratamiento experimental, cuyos beneficios todavía no se han demostrado y cuyas consecuencias a largo plazo no se conocen completamente. La gravedad de la enfermedad no debe utilizarse para generar expectativas de curación que la evidencia disponible todavía no permite sostener.

Finalmente, aparece el problema de la justicia distributiva. Las terapias génicas avanzadas suelen tener costes elevados, tanto por su desarrollo como por la complejidad de su fabricación y administración. Si estas intervenciones llegan a demostrar su eficacia, será necesario encontrar mecanismos que permitan su acceso a los pacientes que las necesiten, evitando que los avances científicos beneficien exclusivamente a quienes dispongan de mayores recursos económicos.

Una nueva etapa de la medicina genética

La primera administración de una terapia basada en prime editing directamente en el organismo humano constituye un avance importante, pero todavía inicial, en la historia de la edición genética.

Su interés no se limita a la enfermedad de Wilson. Si consigue demostrar un perfil favorable de seguridad y eficacia, esta tecnología podría abrir nuevas posibilidades para tratar otras enfermedades hereditarias causadas por mutaciones concretas.

Sin embargo, es necesario mantener una distinción clara entre la capacidad tecnológica para modificar el ADN y la demostración clínica de que esa modificación produce un beneficio real y duradero.

La medicina no progresa únicamente cuando consigue desarrollar procedimientos cada vez más sofisticados, sino cuando estos permiten mejorar efectivamente la salud de las personas sin someterlas a riesgos desproporcionados.

Desde esta perspectiva, el avance comunicado por Nature representa una esperanza razonable para el tratamiento de determinadas enfermedades genéticas. Su verdadero alcance dependerá de los resultados de los ensayos clínicos y de la capacidad de integrar la innovación científica con las exigencias éticas que deben orientar toda intervención médica.

El objetivo de la edición genética terapéutica no debe ser transformar arbitrariamente la naturaleza humana, sino corregir las alteraciones que comprometen su funcionamiento y contribuir, mediante procedimientos proporcionados y respetuosos con la dignidad de la persona, a recuperar la salud.