Sono già decine i laboratori impegnati a realizzare il modello più simile a un embrione umano. Jun Wu, uno specialista in cellule staminali, ha osservato al microscopio un gruppo di cellule in una cavità circondata da un anello cellulare. Non si trattava però di un embrione, ma di una struttura simile nella quale mancavano delle cellule e ce n’erano altre che non avrebbero dovuto esserci. Inoltre, queste strutture scomparirebbero improvvisamente. Ogni modello è un po’ diverso, a seconda del gruppo di ricercatori che lo crea e che mira a conoscere meglio la biologia dell’inizio dello sviluppo embrionale.
Nicolas Rivron, biologo dello sviluppo presso l’Istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze di Vienna, afferma che questa importante fase “è avvolta nel mistero”. Dato che questi embrioni sono molto piccoli, non possono essere osservati in ecografia e, d’altra parte, in laboratorio, limitazioni tecniche e legali, così come il rispetto delle norme etiche stabilite, ne impediscono lo studio dopo 14 giorni dalla fecondazione.
Lo scopo della creazione di questi modelli è quello di ampliare la conoscenza sulle cause dell’infertilità, sapere perché circa un terzo degli embrioni muore nelle prime settimane di vita e verificare se un farmaco è sicuro. Tuttavia, quando vengono fabbricati modelli embrionali che, a causa della loro complessità, possono raggiungere la perfezione necessaria per produrre eventi rilevanti come il battito cardiaco, gli aspetti etici assumono maggiore importanza.
I modelli embrionali sono “praticamente l’argomento più caldo in questo momento”, afferma Insoo Hyun, consulente di bioetica presso il Broad Institute del MIT e Harvard a Cambridge, Massachusetts. Per questo motivo, dopo l‘incontro del febbraio di quest’anno su questi modelli, diversi gruppi di scienziati hanno creato società che ricercano nuove molecole terapeutiche, metodi per migliorare la fertilità o sperimentano nuovi farmaci.
La fecondazione dell’ovocita da parte degli spermatozoi dà origine nella prima settimana alla cosiddetta blastocisti: una sfera cava formata da circa 100 cellule, composta da tre gruppi che daranno origine all’embrione, alla placenta e al sacco vitellino. Successivamente questo embrione verrà impiantato nell’endometrio e, dopo due settimane, si formerà la gastrula con i tre strati cellulari che poi si differenzieranno nei vari organi. “L’embrione non è mai statico, attraversa cambiamenti enormi e drammatici”, afferma Naomi Moris, biologa dello sviluppo presso il Francis Crick Institute di Londra. Questo è ciò che gli scienziati stanno cercando di ricreare in laboratorio, realizzando, per il momento, alcune fasi del processo. Innanzitutto, nel 2014, sono riusciti a far sì che le cellule staminali embrionali umane diano origine agli antenati dell’embrione e della placenta. Successivamente, nel 2020, i modelli erano già tridimensionali e riuscivano a formare una struttura simile a un tubo come si forma nella gastrulazione. Nel 2021 due gruppi hanno rilasciato modelli simili alla blastocisti umana, fase in cui solitamente vengono trasferiti alla madre nella tecnica di fecondazione artificiale; Per questo motivo vengono chiamati blastoidi. Erano i primi modelli cosiddetti completi o integrati. “Non sono perfetti, ma sono piuttosto buoni”, afferma Marta Shahbazi, biologa delle cellule staminali e dello sviluppo presso il Laboratorio di biologia molecolare MRC di Cambridge, nel Regno Unito. Un altro biologo specializzato in cellule staminali, Miguel Esteban, che lavora presso la società di biotecnologia BGI Cell a Shenzhen, in Cina, insieme ai suoi collaboratori, ha realizzato un modello simile all’embrione di 8 cellule che si forma il terzo giorno dopo la fecondazione. Più recentemente, il collega biologo Du Peng, dell’Università di Pechino, ha prodotto blastomeri che danno origine spontaneamente ai blastoidi. I blastomeri sono un tipo di cellule embrionali indifferenziate che provengono dalla segmentazione dello zigote.
Quando furono realizzati i primi modelli embrionali, i professionisti dediti alla bioetica cercarono di orientare questi lavori utilizzando criteri basati sul rispetto della dignità dell’essere umano. Nello specifico, la Società Internazionale per la Ricerca sulle Cellule Staminali (ISSCR) ha sviluppato delle linee guida nel 2021 e in vari paesi stanno valutando le proprie linee guida, oltre agli aspetti legali. In Australia hanno le normative più severe. Per questo motivo, quando il biochimico José Polo, direttore di un gruppo di ricerca con sede presso la Monash University di Melbourne e l’Università di Adelaide, ha informato la corrispondente autorità regolatoria australiana (il National Health and Medical Research Council) dell’ottenimento di blastoidi, gli è stato detto di interrompere i lavori, perché l’autorità voleva chiarire se i blastoidi possono essere considerati embrioni secondo la normativa attuale, che definisce l’embrione come un’entità biologica con capacità di svilupparsi fino alla fase in cui appare ed è la cosiddetta linea primitiva proiettato su un piano corporeo. La risposta finale fu che, data la capacità teorica di sviluppare la linea primitiva, si dovevano applicare ai blastoidi gli stessi limiti che agli embrioni. Pertanto, il gruppo di ricerca ha dovuto ottenere una licenza specifica per lavorare con embrioni umani che impedisca la coltura di blastoidi per continuare lo studio della fase della gastrula e dell’organogenesi. Polo afferma: “Penso che abbiano commesso un errore”.
In generale, possiamo dire che gli organismi regolatori si ispirano alle normative attuali relative agli embrioni umani quando valutano i modelli embrionali, anche se ogni paese sta seguendo la propria strada. Il punto chiave è il modo in cui ogni paese definisce l’embrione umano. Questa posizione va oltre l’ambito della ricerca e salta verso ciò che è legato alla riproduzione, alla medicina rigenerativa o ai diritti delle persone. In Spagna, l’embrione viene definito in base alla fecondazione, il che esclude i modelli embrionali, afferma Nienke de Graeff, bioeticista del Centro medico dell’Università di Leiden (Paesi Bassi). Altre definizioni valutano la capacità del modello embrionale di trasformarsi in qualcos’altro, motivo per cui l’ISSCR ritiene che i modelli non siano identificabili con gli embrioni. Altri hanno suggerito di esaminare la normativa sugli embrioni autentici per includere alcuni modelli embrionali. Un ente scientifico olandese ha proposto di vietare la coltivazione di modelli che superino i 28 giorni e la Francia è propensa ad adottare la stessa misura. Quanto al Regno Unito, ha pubblicato le cosiddette linee guida volontarie che non pongono un limite al tempo di coltivazione dei modelli embrionali. Ma sia queste linee guida che quelle dell’ISSCR del 2021 vietano il trasferimento di questi modelli embrionali nell’utero.
Poiché i progressi in questo settore continuano, lo scorso giugno l’ISSCR ha riferito di aver organizzato un gruppo di lavoro per rivedere le precedenti linee guida in conformità con i progressi scientifici sui modelli embrionali dal 2021. Dei circa sei gruppi che hanno riferito sui modelli post-impianto, ce n’erano due a cui i media hanno dato una copertura significativa. Uno di Jacob Hanna, biologo delle cellule staminali presso il Weizmann Institute of Science di Rehovot, Israele, e un altro di Magdalena Zernicka-Goetz, biologa dello sviluppo presso il California Institute of Technology di Pasadena. Sebbene fossero considerati modelli completi, non tutti erano d’accordo. Rivron dice: “Non sono modelli completi”. In uno mancano le cellule simili a quelle del trofoblasto e nell’altro manca l’organizzazione che ha l’embrione autentico.
C’è una critica avanzata da alcuni ricercatori che trovo molto interessante perché valutano se sia ragionevole cercare il modello completo. È un “atto di equilibrio piuttosto squisito. “Vogliamo pattinare il più vicino possibile al bordo, senza cadere”, dice Hyun. E gli scienziati cercano di costruire modelli il più vicino possibile a un embrione, ma non così vicini da non poterli distinguere, in modo da non ostacolare la loro ricerca. Proprio per evitare ciò, alcuni alterano i loro modelli in modo che non possano dare origine a un organismo. Ad esempio, inattivando i geni coinvolti nella genesi del cuore e del cervello. Altri ritengono che se si realizzasse un modello che arrivi alla gastrulazione senza formare la linea primitiva, il problema etico diminuirebbe.
Esiste un modello che ha suscitato un certo ottimismo sia per la sua somiglianza con l’embrione sia per le sue applicazioni cliniche. È stato Mo Ebrahimkhani, un bioingegnere di cellule staminali dell’Università di Pittsburgh, in Pennsylvania, che con il suo team ha notato minuscole isole di sangue nei loro modelli 3D. Quando li hanno analizzati, hanno scoperto che contenevano progenitori delle cellule del sangue, cellule produttrici di piastrine, cellule con emoglobina e macrofagi (cellule immunitarie). Questo ricercatore ritiene che da essi si potrebbero produrre cellule staminali del sangue per i trapianti.
Alcuni gruppi di ricerca si sono concentrati sull’organogenesi che avviene tre settimane dopo l’esistenza di un embrione. Per ridurre la possibilità di limitazioni etiche, hanno sviluppato modelli che corrispondono solo ad alcune parti dell’embrione. Esiste ad esempio un modello che presenta lo sviluppo di segmenti chiamati somiti, che danno origine alle vertebre. Un altro forma un modello del tubo neurale, che dà origine al sistema nervoso centrale. Tuttavia, questi modelli presentano anche inconvenienti etici perché includono cellule nervose.
Ora i ricercatori stanno valutando la possibilità di collocare i modelli embrionali in un ambiente simile all’endometrio uterino e di analizzare come sono correlati. È già stato dimostrato che, quando i blastoidi vengono posizionati sulle cellule che rivestono l’utero, penetrano e si fondono bene.
Liu Zhen, un biologo dello sviluppo presso l’Istituto di Neuroscienze dell’Accademia cinese delle Scienze di Shanghai, è riuscito a sviluppare blastoidi di scimmia nel 2023 per raggiungere la fase di organogenesi.Liu trasferì dei blastoidi a 8 scimmie: in tre di esse si osservò un aumento ormonale tipico dell’inizio di una gravidanza e si formarono sacche gestazionali, ma non progredirono. Qualcosa di simile accade in altre specie. Le normative attuali non vietano questo tipo di esperimenti, ma Hyun teme che, se da questi modelli animali nascesse un essere vivente, la ricerca sui modelli umani subirebbe una battuta d’arresto, poiché assicura che è logico trasferire mentalmente l’essere umano cosa è stato fatto in una scimmia. E commenta: “In realtà non è necessario fare l’esperimento sugli esseri umani per avere una preoccupazione così grande”.
La domanda chiave allora è: quando ci troveremo di fronte ad un vero embrione? Attualmente, la maggior parte degli scienziati ritiene che gli attuali modelli embrionali siano molto diversi da un embrione autentico. La sfida, quindi, è stabilire “quando un modello embrionale potrebbe essere considerato equivalente a un embrione”, afferma Amander Clark, biologa dello sviluppo e delle cellule staminali presso l’Università della California, a Los Angeles.
Poiché gli attuali standard etici vietano l’impianto di un modello embrionale in un utero umano, i ricercatori sono alla ricerca di altre alternative per scoprire se sono in grado di creare un organismo vivente. Lo studio del profilo dell’RNA cellulare è uno degli strumenti utilizzati, ma lascia da parte qualcosa di così importante nell’embrione come la posizione delle cellule. Altri commentano che è opportuno conoscere bene la bontà dei modelli per conoscerne la vera utilità. “È davvero fondamentale non perdere tempo con modelli sbagliati”, afferma Fredrik Lanner, biologo dello sviluppo e delle cellule staminali presso il Karolinska Institute di Stoccolma.
Uno dei problemi scoperti con questo lavoro è stata la plasticità cellulare, che consente cambiamenti senza precedenti, così come il suo potenziale organizzativo. Sono noti anche altri sviluppi, come il “letargo” degli embrioni che hanno avuto origine in inverno e ritardano il loro sviluppo fino alla primavera successiva.
“In passato ci sono stati molti dibattiti, discussioni, soprattutto drammi”, sulla falsariga di “il mio modello è migliore del tuo”, dice Wu.Ma considerate che, seppure imperfetti, tutti i modelli sono utili.
Dopo aver passato in rassegna i progressi in questo campo dei modelli embrionali umani, è opportuno considerare una prospettiva bioetica che ci aiuti a chiarire il percorso da seguire. Prima di tutto, dovremmo sapere da cosa costruiamo questi modelli. Se provenisse da cellule staminali embrionali causeremmo la morte di un embrione umano e ciò non sarebbe corretto. Se si tratta di cellule staminali pluripotenti indotte, riprogrammando cellule adulte, non ci sarebbero grosse obiezioni, ma dovremmo sapere cosa stiamo sviluppando perché, nel momento in cui scopriremo che è stato prodotto un embrione umano, meriterà tutto il nostro rispetto, in secondo la dignità che ha l’essere umano, la persona.
Come appare in tutto l’articolo, gli scienziati stanno cercando di raggiungere equilibri impossibili: conoscere lo sviluppo embrionale senza manipolare l’embrione, ma fabbricare qualcosa che si identifichi sempre più con l’embrione umano, al punto da poter essere indistinguibile da esso. Qui la contraddizione si manifesta in opere che pretendono di rispettare l’etica e allo stesso tempo approvano l’utilizzo di embrioni umani avanzati da cliniche di fecondazione assistita. Certamente è possibile che dalle loro ricerche si possano ottenere grandi benefici per l’umanità, come la conoscenza della fertilità, l’invenzione di nuovi farmaci o lo sviluppo embrionale, anche se finora non conosciamo il valore sociale di questi ultimi esperimenti. Ma, anche se si sono ottenuti progressi importanti, non è in linea con l’etica giustificare i mezzi con il fine.
