En 1972, el médico Theodore Friedmann y el bioquímico Richard Roblin atisbaron en un antológico artículo que, en algún momento, el ADN se podría modificar y tratar así las enfermedades genéticas. Sin embargo, señalaron que, hasta que este tipo de tratamientos fuera mejor comprendido, tanto en lo concerniente a los procesos genéticos celulares como en su relación con la enfermedad y los efectos secundarios consecuentes, habría que esperar. En 1990 los científicos obtuvieron un logro importante al tratar de manera exitosa a una niña con síndrome de grave inmunodeficiencia combinada, lo que dio inicio a diez años de promesas esperanzadoras pero tal vez muy audaces. Una maraña de problemas técnicos apagó los primeros entusiasmos. La revista Nature da cuenta ahora de avances y retrocesos en la terapia génica.
Una terapia génica habitual consiste en la entrega de un gen correcto a las células que contienen copias imperfectas. El gen curativo consigue que las células produzcan proteínas funcionales. Uno de los problemas consiste en que el gen saludable se concentre en las células del tejido adecuado y alcance a millones de estas células sin entorpecer el funcionamiento de los genes cercanos. Otra dificultad consiste en conseguir que ese gen fabrique suficiente proteína para realizar el trabajo, dice John Rasko, un hematólogo clínico que dirige el Departamento de Terapias Celulares y Moleculares en el Royal Prince Alfred Hospital en Sydney, Australia.
Por otro lado, el gen curativo requiere un transporte que pueda introducirse de manera silenciosa en las células sin causar una respuesta perjudicial, y tal vez muy dañina, del sistema inmunitario. Aunque los investigadores siguieron avanzando a pesar de las dificultades, en 1999 falleció por insuficiencia hepática una persona de 18 años que participaba en un ensayo clínico; sucedió al recibir una dosis de una terapia génica experimental para tratar la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), un trastorno metabólico raro que impide al organismo descomponer el amoníaco. Esto llevó a que la terapia génica entrara en fase de reevaluación. “Absolutamente hubo una ‘edad oscura’ en la terapia génica” después de este acontecimiento, dice Rasko. Felizmente van apareciendo progresos esperanzadores.
Son los virus los vehículos escogidos para el transporte de genes a las células ya que naturalmente provocan pandemias y demoledoras enfermedades al poner las células a su servicio. Con su poder de penetración celular logran que su hospedador reproduzca el genoma viral. Julie Crudele, que investiga terapias génicas con vectores virales para distrofias musculares en la Universidad de Washington en Seattle, dice: “Ya están diseñados para hacer esto. Simplemente secuestramos lo que hacen naturalmente”. En estos últimos años, el trabajo para superar los resultados negativos producidos anteriormente ha rendido frutos y el futuro se contempla con más confianza, de manera especial en la terapia de trastornos oculares de origen genético. De los casi 300 ensayos clínicos para investigar nuevas terapias génicas, alrededor del 50% emplean virus adenoasociados modificados (AAV). Se trata de pequeños virus que no causan enfermedades en seres humanos y son muy conocidos. Habitualmente producen sólo una reacción inmunológica leve y se pueden dirigir a un amplio espectro de tejidos, por lo que han llegado a ser instrumentos eficaces, versátiles y seguros en la terapia génica.
Las enfermedades hereditarias de retina, que sufren más de dos millones de personas en el mundo, se han vuelto el centro de la terapia génica. “Ha habido una gran explosión en la terapia génica y el ojo”, dice Christine Kay, cirujana de Vitreoretinal Associates en Gainesville, Florida. Al ser los ojos un lugar privilegiado desde el punto de vista inmunológico donde las respuestas inflamatorias son limitadas como forma de preservar la visión, los hace ser un espacio excelente para los ensayos clínicos de terapia génica. En 2017 la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la primera terapia de reemplazo de genes para una enfermedad retiniana hereditaria: voretigene neparvovec-rzyl (comercializado como Luxturna). Se trataba mediante este fármaco una mutación nociva en el gen RPE65 que produce severa pérdida de la visión y que Spark Therapeutics, una empresa biotecnológica de Filadelfia, Pensilvania, ha desarrollado. Mediante un vector AVV se entrega una copia saludable del gen en las células de la retina. De esta manera se produce una proteína que transforma la luz en impulsos eléctricos. “Eso ha sido una bendición para el campo”, dice Thomas Edwards, quien dirige el grupo de investigación de terapia génica de la retina en el Centro de Investigación Ocular de Australia en Melbourne. Este tipo de terapia ha sido también aprobada en Europa y en Australia. Todo esto ha conducido a que grandes empresas farmacéuticas como Novartis, Bayer y Roche adquieran pequeñas biotecnológicas que trabajan en terapias génicas con vectores virales. La proyección de ingresos en el mercado se calcula que aumentará de US $ 5,330 millones a US$ 19,880 millones en 2027. Guangping Gao, investigador de terapia génica especializado en vectores virales en la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts en Worcester sostiene que los buenos resultados recientes han impulsado la confianza en estas investigaciones. “Esa confianza eventualmente se traduce en más inversión”, comenta.
El medicamento Luxturna marcó un hito y permitió enfrentar los trastornos oculares comunes multigénicos. “Las enfermedades hereditarias de la retina han sido una especie de punto de partida, porque se prestan a un enfoque de terapia génica. Ahora estamos viendo que la tecnología se aplica a enfermedades más comunes, que son genéticamente más complicadas”, comenta Edwards. La degeneración macular debida a la edad es una de esas enfermedades y también una de las causas principales de pérdida de la visión. Gyroscope Therapeutics con sede en Londres ha diseñado GT005, una terapia génica mediante AAV para tratar esta dolencia. Su objetivo consiste en incrementar la producción del factor I del complemento (CFI). Se trata de una proteína que suele regular el sistema del complemento, una de las armas del sistema inmunitario que influye en la degeneración macular. Al incrementar la producción de CFI se reduce la inflamación y el número de vasos sanguíneos que perjudican la visión.
Además de las patologías oculares se está avanzando en otro tipo de enfermedades. En 2019, la FDA dio su aprobación al medicamento onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma). Se trata de una terapia génica mediante AAV para el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Es extraordinariamente caro: US $ 2 millones por cada dosis. Su finalidad es sustituir el gen que origina la enfermedad en pacientes de menos de dos años. Se han tratado 2,300 personas hasta ahora. Lamentablemente, a pesar de haberles administrado fármacos que disminuyen los efectos secundarios, dos niños murieron en Rusia y Kazajstán debido a insuficiencia hepática un mes después de recibida la dosis. La empresa Novartis, mediante un comunicado, declaró que la insuficiencia hepática aguda «es un efecto secundario conocido» de Zolgensma y añadió que incluirá en el prospecto que se han producido muertes. También la distrofia muscular de Duchenne está siendo investigada con 5 ensayos en los Estados Unidos. Solid Biosciences, empresa de ciencias de la vida en Charlestown, Massachusetts, tuvo que detener sus ensayos en fase I y II luego de varios participantes sufrieran efectos secundarios desfavorables, entre ellos bajo número de plaquetas y daño hepático. Sin embargo, luego de mejorar el proceso, tres enfermos que recibieron dosis altas mejoraron sus funciones pulmonar y motora, y no manifestaron efectos secundarios.
Estas terapias génicas mediante AAV para enfermedades musculares requieren de altas dosis y esto incrementa las posibles reacciones adversas. En palabras de Crudele: «Realmente tienes que golpear cada una de las células, lo que significa que tienes que dar estas dosis realmente grandes». Los científicos están tratando de hacer más eficiente la entrega de genes saludables para reducir la exigencia de administrar dosis masivas. Por ese motivo provocaron una transformación genética en los vectores AAV en 2021. Al introducir estos vectores en ratones con distrofia muscular de Duchenne, comprobaron que un vector transformado era diez veces más eficiente que los habituales y su efectividad persistía también en pequeñas dosis.
El trastorno hereditario vinculado a la coagulación de la sangre llamado hemofilia afecta a más de un millón de personas en el mundo. El tratamiento actual se hace con inyecciones que sustituyan a la proteína ausente, necesaria para efectuar la coagulación. Este procedimiento tiene un costo elevado y esto imposibilita que los enfermos de países poco desarrollados, donde vive el 80% de pacientes, accedan a él. “La mayoría morirá joven por el hecho de que no puede acceder al tratamiento”, dice Amit Nathwani, quien se especializa en terapias génicas para la hemofilia y otros trastornos de la sangre en el University College London. “Para estas personas, la terapia génica cambiará las reglas del juego”.
En la actualidad están en marcha 12 ensayos clínicos para evaluar terapias génicas con vectores AAV en hemofilia A y B. El equipo de Nathwani, perteneciente a la empresa biotecnológica Freeline Therapeutics en Stevenage, Reino Unido, impulsa en Europa y EE. UU. ensayos de una terapia génica para la hemofilia B llamada FLT180a (verbrinacogene setparvovec). Consiste en la introducción de la versión funcional del gen defectuoso mediante un AAV sintético. Una publicación de 2022 informa que el 90% de los niveles de la proteína necesaria para la coagulación se mantuvieron altos en los pacientes dos años después de recibir una dosis. “Si hubiera preguntado hace 10 o 12 años si alguna vez lograríamos un rango normal en pacientes con hemofilia B, habría dicho que no”, dice Nathwani. “Hemos sido capaces de empujar la frontera”.
El futuro de las personas con enfermedades genéticas debilitantes, sean trastornos sanguíneos o afecciones oculares, parece contemplarse con cierto optimismo. Es cierto que aún falta mucho trecho por avanzar, pero la avalancha de ensayos clínicos y la aprobación de algunas terapias, sugiere que podría estar acabando la “edad oscura” de la terapia génica. Como dice Rasko: “Llegó para quedarse”.
Ciertamente alegra el avance de la investigación y los positivos resultados de la terapia génica. Aun así, al ser elevados los riesgos que supone para los participantes, se deben tomar todas las precauciones y no proceder a la aprobación sin estar seguros. La ética en investigación aprueba los trabajos con células somáticas, a los que se ha aludido en el artículo, teniendo en cuenta el balance de riesgos y posibles beneficios. Sin embargo, esto no sucede con las células embrionarias y la línea germinal que implica alterar no sólo la información genética de una persona, sino que también queda alterada su descendencia. En mi opinión, para aprobar un ensayo clínico de este tipo habría que estar 100% seguro de que no habrá errores, lo que actualmente no es posible.
