La revista Science, en una reciente publicación, da a conocer que la introducción del editor genético CRISPR en el torrente sanguíneo de tres personas portadoras de una enfermedad genética rara ha mejorado su estado de salud, según informa una compañía biotecnológica. Este tratamiento experimental ha tenido como consecuencia la drástica disminución de una proteína del hígado que es causa de hinchazón en la garganta acompañada de dolor y puede provocar la muerte. Dos de los participantes en el ensayo, que han recibido una sola dosis, ya no requieren de medicación para aliviar su dolencia. Así informó la compañía Intellia Therapeutics, que por segunda vez emplea este procedimiento de inyectar in vivo CRISPR para desactivar un gen de forma directa en una persona, en esta ocasión para el tratamiento de la patología llamada angioedema hereditario. Sin embargo, es la primera vez que informa de beneficios clínicos en relación con este procedimiento. Como es conocido, CRISPR es un editor genético muy preciso que es capaz de sustituir o cortar fragmentos de ADN. Fyodor Urnov, investigador de CRISPR en la Universidad de California, Berkeley, comenta que los resultados clínicos son «impresionantes» y «un logro importante para el campo».
Anteriormente CRISPR fue utilizado como procedimiento ex vivo para tratar problemas de la sangre recolectando células del enfermo y procediendo a editarlas para, posteriormente, retornarlas al cuerpo del paciente. En patologías de la vista se han logrado algunas mejoras con terapias de edición genética in vivo. Sin embargo, el reto ha sido mayor al inyectar de manera intravenosa CRISPR para que se dirija a órganos o células específicos en el cuerpo. Esto se realizó en pasado año, cuando Intellia y su socio Regeneron dieron a conocer que un medicamento CRISPR aplicado in vivo frenó la acumulación de proteínas en el hígado en enfermos de amiloidosis por transtiretina (ATTR). Esta acumulación puede provocar dolor en los nervios, entumecimiento o problemas cardíacos. Sin embargo, no se ha comunicado si hubo mejora en los síntomas de los enfermos.
En cambio, al tratar ahora el angioedema hereditario, Intellia ha informado que los beneficios aparecieron de forma muy rápida. Esta patología es consecuencia de mutaciones que inactivan la proteína conocida como inhibidor de la esterasa C1, que pertenece a una vía de señalización que regula los niveles de bradicinina, una hormona peptídica que hace que los vasos sanguíneos pierdan líquido. Los enfermos de angioedema hereditario sufren de elevados niveles de bradicinina en la sangre debidos a traumatismos o al estrés y esto provoca inflamaciones importantes en el abdomen, las extremidades o la garganta, lo que puede producir ahogo. Hay fármacos que colaboran en la prevención de esas crisis al impedir la síntesis de la calicreína, una proteína que incrementa los niveles de bradicinina, lo que compensa la ausencia del inhibidor de la esterasa C1.
Con el ensayo actual, Intellia anticipó que CRISPR evitaría el uso de medicamentos de forma permanente a los enfermos ya que esta herramienta podría eliminar el gen de la calicreína. La estrategia consistió en introducir el ARN guía y otro ARN mensajero que contiene la información para producir la enzima que cortará el ADN, en una nanopartícula lipídica. De esta forma, las nanopartículas llegan al hígado, se introducen en las células y originan la enzima CRISPR que corta el gen de la calicreína.
Tres de los enfermos de angioedema hereditario que participaron en el ensayo, a los que se les administró una baja dosis, experimentaron una caída en los niveles de calicreína del 65% luego de 8 semanas, según informó la inmunóloga clínica Hilary Longhurst en el Simposio sobre bradicinina de 2022. Longhurst, de la Universidad de Auckland, dirige el brazo del estudio en Nueva Zelanda. Otros dos enfermos, que solían sufrir entre una y tres crisis de hinchazón mensualmente, no han tenido problema alguno desde el inicio de la intervención. Otro grupo que experimentaba hasta siete ataques cada mes no tuvo ninguno después de cumplir 10 semanas de tratamiento. Y ha habido dos pacientes que, a pesar de que han abandonado la medicación, no han sufrido ataque alguno. Cuando se administró a los sujetos de investigación una dosis más elevada de CRISPR, los niveles de calicreína bajaron en 92%. Por todas estas razones John Leonard, presidente y director ejecutivo de Intellia, afirma que el éxito inicial “no es una casualidad; es reproducible”. Según comenta Longhurst, los enfermos que ya no sufren de crisis expresan que la terapia les ha “cambiado la vida”; que ya lo les inquieta que un resfrío, el COVID o una sesión en el gimnasio provoquen una crisis. «Tener a alguien potencialmente curado de los síntomas para siempre es increíble para mí», expresa.
Otros investigadores experimentan con edición genética in vivo para el tratamiento de diferentes patologías. Por ejemplo, en el pasado julio, la empresa Verve Therapeutics inició un ensayo clínico, mediante CRISPR, del tipo denominado edición de base. Se trató una forma hereditaria que presenta colesterol elevado, debido a un gen hiperactivo llamado PCSK9. En este caso, en vez de cortar el ADN, la táctica fue permutar una base nucleotídica por otra, lo que constituye una manera segura de inactivarlo y serviría también, en otras circunstancias, para reparar una mutación.
En lo que se refiere a la valoración ética de estas aplicaciones de edición genética en células somáticas, habría que considerar la equidad en el acceso a estas nuevas terapias, lo que se refiere a la protección de poblaciones vulnerables, el consentimiento informado, el establecimiento de marcos reguladores específicos, lo relacionado con un probable “turismo de salud”, la adaptación de los protocolos de los ensayos clínicos, la libertad con que la empresas comerciales ofrecen los tratamientos de terapia génica al consumidor en forma directa, etc. Sin embargo, los principales problemas que se plantean al respecto son los de seguridad ya que, por ejemplo, en este tipo de terapias génicas, no siempre se consigue modificar lo que se pretende y aparecen mutaciones fuera del objetivo.
En cuanto a la aplicación de la edición genética en la línea germinal, es decir la modificación del genoma de gametos y embriones, desde el punto de vista ético es algo muy delicado porque los riesgos de esos cambios son impredecibles y además estamos hablando de alteraciones que se transmitirán a las siguientes generaciones. Por otro lado, si esto se sigue haciendo para tratar de evitar enfermedades hereditarias, podría también intentarse para mejorar nuestras capacidades como pretenden los partidarios del transhumanismo y el posthumanismo o para la búsqueda de hijos selectos: los llamados bebés de diseño. Los científicos son conscientes de los problemas de seguridad que conllevan estas técnicas y por ello se propuso una prohibición autoimpuesta. Sin embargo, la tendencia ha variado y se ha pasado de la negativa a utilizar la edición genética en la línea germinal que culmine en un embarazo, al menos de momento, a promover su uso en investigación según los informes de varios organismos internacionales.
