A David Bennet, de 57 años, le quedaban semanas de vida pues su corazón estaba fallando y no era elegible para un trasplante. Como se recordará, a comienzos de este año, los médicos le ofrecieron la posibilidad de recibir un corazón de cerdo y se produjo el primer trasplante de corazón de cerdo a un ser humano. El día 7 de enero se realizó la operación en el centro médico de la universidad de Maryland en Baltimore: los médicos trasplantaron un corazón genéticamente modificado para que fuera aceptado por el cuerpo humano. Bennet pudo vivir 8 semanas. Luego de su fallecimiento se supo que órgano estaba infectado con un herpesvirus porcino que no había sido detectado, tal como publica la revista Nature.
De todos modos, considerando que se trata de un trasplante de animal a humano (xenotrasplante) 8 semanas no es poco tiempo pues el sistema inmune ataca inmediatamente a un órgano animal no modificado genéticamente. “En realidad, superó mis expectativas de que el paciente viviera hasta dos meses”, dice Luhan Yang, bioingeniero y director ejecutivo de Qihan Biotech en Hangzhou, China. “Creo que es una victoria para el campo”.
También este año, dos grupos de investigadores comunicaron la realización de los primeros trasplantes de riñones de cerdo a tres personas declaradas muertas por carecer de función cerebral. Se comprobó en los experimentos que los órganos producían orina y no se detectaba rechazo por el sistema inmune. Además, los médicos realizaron dos trasplantes de corazón de cerdo en personas con muerte cerebral.
La tendencia es que estos primeros ensayos de xenotrasplantes nos lleven a un incremento de pruebas similares. Si estos ensayos fueran exitosos, podríamos considerar el comienzo de la solución para tantas personas que en el mundo esperan en las listas de trasplantes.
De momento, la Agencia estadounidense que aprueba nuevos medicamentos (FDA) sostuvo una reunión para examinar el tema, debido al aumento de grupos de investigadores que se proponen iniciar ensayos clínicos relativos a xenotrasplantes. Los científicos mostraron datos de cientos de babuinos que han sobrevivido más de tres años después de recibir órganos o células de cerdos, como corazones, riñones o células de los islotes productores de insulina. En opinión de los investigadores, son necesarios los ensayos clínicos para conocer el mejor tipo de cerdo a utilizar o bien asegurar que los porcinos no sean portadores de infecciones. “Creo que debemos dar ese paso adelante e ir a la clínica”, dice Wayne Hawthorne, cirujano de trasplantes de la Universidad de Sydney en Australia.
Ya en la década de 1960 se probaron órganos de chimpancés y babuinos con resultados poco exitosos. Sin embargo los cerdos, al tener órganos más parecidos a los seres humanos en tamaño y anatomía, y producirse en gran cantidad, son una fuente apreciable que podría aliviar la escasez de órganos. Además, tendrían ciertas ventajas sobre los humanos ya que serían órganos frescos y se podrían programar con anticipación las cirugías. Por otro lado, los cirujanos no necesariamente conocen las características genéticas o la historia clínica de un donante humano. “Cuando examinamos a los donantes, lo hacemos durante una hora porque no tenemos más”, dice Jay Fishman, especialista en enfermedades infecciosas del Hospital General de Massachusetts en Boston. Con los cerdos, dice, “tenemos la oportunidad de hacer pruebas que no hacemos en humanos”.
El gran problema de los órganos de cerdo hasta 1990 fue el rechazo por parte del sistema inmunitario. David Cooper, del Hospital General de Massachusetts descubrió que la reacción se producía debido fundamentalmente a una molécula de azúcar llamada α-Gal que se encuentra en la superficie de las células de cerdo. Si se modifica un gen del cerdo que codifica una proteína que ayuda a producir azúcar, se impide que las células produzcan α-Gal y los órganos de estos animales modificados sobreviven más tiempo en primates no humanos. Si a esto se une la tecnología CRISPR-Cas9 en 2010, con la posibilidad de modificar muchos otros genes de manera sencilla, todo colabora a que los cuerpos humanos toleren los órganos de cerdo.
En el trasplante de Bennett, los cerdos que fabricó la empresa Revivicor en Blacksburg, Virginia, contienen diez modificaciones genéticas. Se modificaron cuatro genes de cerdo, entre ellos uno que adecua el órgano al tamaño apropiado, y se agregaron seis genes humanos: dos para evitar la coagulación de la sangre por inflamación y cuatro que anulan la respuesta inmune. Otros equipos investigadores han adoptado diferentes estrategias como modificar sólo tres genes. Eckhard Wolf, biólogo molecular de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich en Alemania, dice: “Nuestra estrategia general es mantenerlo lo más simple posible”. Por eso ha escogido una raza salvaje de cerdo mini de Nueva Zelanda y le ha aplicado cinco modificaciones genéticas. De esta forma no es necesario efectuar una modificación para limitar su crecimiento. Con estos antecedentes la Agencia Europea de Medicamentos podría aprobar los primeros ensayos en corazones humanos en un plazo de tres años. Por ahora, la FDA exige a los investigadores más datos sobre los trasplantes de órganos porcinos en primates no humanos pero indica que estos modelos no serían suficientes para determinar la seguridad del trasplante en humanos.
En cuanto a los trasplantes en personas declaradas con muerte cerebral, Robert Montgomery, cirujano de la Universidad de Nueva York, proyecta efectuar más trasplantes de este tipo como paso intermedio previo a la solicitud de ensayos clínicos con personas vivas. Los animales que Montgomery utilizó en anteriores trasplantes tenían sólo una modificación genética pues le inquieta que una combinación de cambios genéticos pudiera generar alteraciones no previstas. Sin embargo, mantener durante buen tiempo cuerpos de personas declaradas muertas con soporte vital representa un conflicto ético, según Jayme Locke, de la Universidad de Alabama en Birmingham. Este investigador está por iniciar ensayos clínicos con riñones de los mismos cerdos Revivicor usados para el trasplante de corazón de Bennet. Proyecta reclutar 20 pacientes, pero aún debe obtener aprobación.
Es interesante el trabajo de Hawthorne para producir células de los islotes que generan insulina. Para ello ha diseñado una línea de cerdos que carecen de α-Gal y son portadores de dos genes añadidos que atenúan la respuesta inmunitaria humana. El informe final indica que cinco babuinos a los que se trasplantó los islotes han sobrevivido casi dos años sin insulina ni fármacos inmunosupresores. Este mismo investigador proyecta realizar un ensayo clínico, utilizando células de los islotes de cerdo, para personas con una forma de diabetes 1 en las que el azúcar baja de forma repentina. De aprobarse, podría dar inicio dentro de un año.
Las enfermedades transmisibles son una gran preocupación para los entes reguladores de este tipo de tecnologías, ya que podrían pasar de los cerdos a los humanos. Por este motivo, Qihan Biotech detuvo los xenotrasplantes a inicios de este año, al producirse un brote de peste porcina africana en China. Yang y su equipo diseñaron entonces un cerdo resistente a la enfermedad. Además, los retrovirus endógenos porcinos (PERV), que son elementos virales incrustados en el genoma del cerdo, representan otro problema. Aunque son inofensivos para los cerdos, no sabemos si podrían dañar a las personas. “Es demasiado pronto para entender si se trata de una preocupación real o hipotética”, dice Yang. Yang y George Church, de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, se sirvieron de CRISPR para realizar 62 modificaciones en una línea celular de riñón de cerdo, para comprobar si es posible inactivar estos fragmentos virales. Un macaco con un riñón trasplantado de un cerdo con docenas de PERV modificados ha sobrevivido casi un año. Actualmente se usa esta tecnología para poner a punto corazones, hígados y riñones de cerdo con más de 80 modificaciones. Sin embargo, anular los PERV y resguardarse de patógenos conocidos no impediría que un virus desconocido hiciera estragos. “Todavía hay patógenos desconocidos que podrían provenir de los cerdos”, dice Fishman. Por ejemplo, un virus que infecta sólo a los cerdos podría afectar a una persona trasplantada con un pulmón porcino. También los virus capaces de infectar a las dos especies podrían recombinarse en el ser humano y dar lugar a un nuevo patógeno, como sucede con los virus de la influenza en los murciélagos, cerdos y aves. Por estos motivos, la FDA, en aras de la salud pública, recomienda que los órganos de cerdo se trasplanten sólo a personas que no dispongan de otra opción y que mejorarían su calidad de vida de manera significativa con esta intervención.
A propósito de esto, el corazón que recibió Bennet era portador de citomegalovirus porcino (CMV), un tipo de herpesvirus porcino que frecuentemente infecta a los cerdos. Sin embargo, no sabemos si este virus pudo matar a Bennet. Muhammad Mohiuddin del Centro Médico de la Universidad de Maryland, informó que no se cuenta con la evidencia de que el virus dañara el corazón y ha comprobado que no se difundió al resto del cuerpo. Más bien considera que los órganos del paciente ya estaban dañados por su enfermedad o por determinados problemas surgidos luego del trasplante e independientes del virus del cerdo. Pero no podemos descartar que el virus esté relacionado, porque podría permanecer latente y solamente se habría detectado si se hubieran analizado los anticuerpos del animal. Mohiuddin proyecta realizar más operaciones como la de Bennet cuando esté seguro de que los animales están libres de virus. Declara que los centros médicos le ofrecen pacientes que cumplen con lo necesario para este tipo de operación y desean recibir un trasplante porcino, pero él no los ha aceptado. “Antes de satisfacer a alguien más, tengo que estar satisfecho yo mismo”, comenta.
Lo más probable es que el primer órgano sólido listo para los ensayos clínicos sea el riñón, ya que es más simple que otros órganos. En cuanto a los más complejos, se está planteando una transición, comenzando por pruebas con hígados de cerdo en un procedimiento similar a la diálisis. Se trataría de conectar entre tres y seis personas en fase terminal a un hígado de cerdo externo. La sangre se haría circular a través del órgano para descartar los desechos tóxicos acumulados por la insuficiencia hepática. Asimismo, se están preparando corazones de cerdos jóvenes que podrían servir de puente para niños con problemas cardíacos mientras esperan recibir un corazón humano.
La lista de interrogantes sobre los productos provenientes de xenotrasplantes que los funcionarios de la FDA han presentado incluye lo referente a la calidad de los órganos y la garantía de que no contengan patógenos. Fishman dice que, al iniciar los ensayos, lo más importante será reunir la mayor cantidad de datos posible. “Se lo debemos al paciente y se lo debemos a la sociedad”.
Hemos analizado las dificultades fundamentales para la tecnología de los xenotrasplantes, que se resumen en la reacción inmunológica y los agentes patógenos que puedan provenir del animal en cuestión. También hay que valorar los efectos que puedan tener las modificaciones genéticas realizadas para que el órgano sea aceptado por el ser humano.
Desde el punto de vista bioético, la seguridad del procedimiento debe estar garantizada, en la medida de lo posible, para las personas que se sometan a este tipo de trasplantes, valorando adecuadamente los riesgos y posibles beneficios y respetando siempre su dignidad.
