La famosa técnica de edición genómica conocida como CRISPR, que otorgó a sus autoras el premio Nobel, tiene una sucesora. Se trata de la denominada edición de bases. Esta nueva técnica ha hecho su estreno en un ensayo clínico que efectúa cambios genéticos más complicados. Recientemente se dio a conocer el tratamiento a una primera persona con células inmunitarias que habían sido objeto de 4 modificaciones genéticas mediante el nuevo sistema. De esta forma, las células estaban dotadas de una mayor potencia para el ataque y la destrucción de las células tumorales. Lo que se busca con este nuevo ensayo clínico es el control de un tipo de leucemia difícil de tratar y también el avance en formas más complicadas de edición genética.

«Aún quedan cosas por incorporar a estas células para que sean más fáciles de usar y persistan por más tiempo», dice Waseem Qasim, inmunólogo pediátrico del Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de la University College London. «Y con tantos grupos trabajando en ello, las cosas mejorarán progresivamente». Lo cierto es que ha habido una mejora importante desde que en 2016 se publicaron los primeros artículos sobre edición de bases. Por otro lado, los organismos reguladores tanto en Europa como en los Estados Unidos deben decidir este año la aprobación de la terapia para la anemia falciforme con CRISPR-Cas9. Esto “aclarará para el campo lo que debe suceder para cumplir con los requisitos de los reguladores”, dice John Evans, director ejecutivo de Beam Therapeutics, la empresa de edición de base en Cambridge, Massachusetts.

La nueva edición de bases es más específica y posiblemente más segura. Como sabemos, la técnica CRISPR-Cas9 se basa en que la enzima Cas9 corte ambas hebras del ADN en el lugar adecuado. Posteriormente, el sistema reparador del ADN restaura el corte, pero modifica la secuencia de bases con la inserción o eliminación de algunas de ellas, lo que puede desactivar el gen: esto es conveniente en algunos casos. Sin embargo, no es posible conocer cuál será la secuencia final. En cambio, la llamada edición de bases habitualmente corta una sola hebra del ADN y produce un cambio de base conocido previamente, por lo que el resultado se controla mejor y hay menor muerte celular debida al deterioro del ADN.  Además, hace posible efectuar varias ediciones en una célula, lo que sería muy arriesgado con la herramienta CRISPR-Cas9 ya que la ruptura de la doble cadena generaría múltiples fragmentos genómicos que difícilmente el sistema de reparación celular podría volver a unir adecuadamente.

Existe una conocida terapia contra el cáncer mediante las llamadas células CAR-T. Se basa en la extracción de células T del sistema inmunitario de la persona y su modificación genética para que elaboren las proteínas llamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR: Chimeric Antigen Receptors) que las capacita para reconocer y atacar a las células cancerígenas, para posteriormente introducirlas en el propio organismo del que se extrajeron. La primera terapia de este género tuvo como objetivo tratar la leucemia linfoblástica aguda infantil de tipo B a la niña Emily Witehead en 2012. Esto sucedió en los Estados Unidos y la niña pudo recuperar la salud y vivir con normalidad. Sin embargo, esta terapia no ha surtido efecto con un tipo de cáncer llamado leucemia de células T. Las personas con enfermedad avanzada a menudo no tienen suficientes células T sanas para generar una terapia personalizada, dice Caroline Diorio, oncóloga pediátrica del Hospital Infantil de Filadelfia en Pensilvania.

El equipo de Qasim ideó un sistema para este tipo de dolencia. Con esa finalidad extrajo células T de donantes sanos y editó sus genomas en tres sitios para aminorar el posible rechazo del sistema inmunológico del receptor, así como evitar que las células mueran al recibir determinadas drogas contra el cáncer, evitando al mismo tiempo la eliminación entre las propias CAR-T. Este es un ensayo clínico que se está ejecutando en el Reino Unido desde 2022. El pasado junio se informó que las células CAR-T editadas de los tres primeros participantes permanecían activas.

La investigación continúa para comprender los factores que pueden mejorar la respuesta de las células T a los diversos tipos de cáncer, pero sigue inquietando el riesgo inherente a este tipo de técnicas. «Cualquier tipo de edición genética debería generar serias preocupaciones por posibles impactos en la seguridad», dice Diorio, investigador del ensayo Beam. En un trabajo reciente se determinó que la edición de bases provoca roturas de la doble cadena de ADN, aunque con menor frecuencia que la técnica CRISPR-Cas9. Además, se comprobaron modificaciones no buscadas en el genoma que CRISPR-Cas9 no induce. «Es algo a considerar, pero no significa que no debamos utilizar la edición de bases. No existe un método perfecto», comenta Luigi Naldini, investigador de terapia genética en el Instituto San Raffaele Telethon de Terapia Génica en Milán, Italia.

Mientras se van perfeccionando las técnicas de edición genética, que cada vez son fiables, debemos recordar que hay dos factores fundamentales en el avance científico y en la investigación: la seguridad y la eficacia. No podemos someter a las personas que se prestan a actuar como sujetos de investigación en un ensayo clínico a riesgos desproporcionados, que no justifiquen los posibles beneficios que se obtendrán de ese proyecto experimental. Como se recoge en el punto 8 de la última versión de la Declaración de Helsinki, “Aunque el objetivo principal de la investigación médica es generar nuevos conocimientos, este objetivo nunca debe tener primacía sobre los derechos y los intereses de la persona que participa en la investigación”.